*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

MRG003治療EGFR突變和驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的晚期NSCLC患者僅2次（6周），靶病灶縮小超50%，達(dá)PR，為NSCLC后線治療提供新策略。

肺癌對(duì)人類健康的威脅日益嚴(yán)重，據(jù)2020年WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，我國(guó)肺癌年新發(fā)病例超81萬(wàn)，年死亡病例超71萬(wàn)，位居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率之首[1]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見(jiàn)的一種類型，約占肺癌的80%-85%[2]。中國(guó)患者NSCLC的EGFR突變率高達(dá)60.0%[3]，針對(duì)晚期EGFR突變NSCLC患者，一線或二線標(biāo)準(zhǔn)治療仍以EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為主，但是EGFR-TKI治療耐藥是NSCLC治療失敗導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展的主要原因。而針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的NSCLC患者，目前含鉑雙藥化療、免疫單藥及二者的聯(lián)合方案（聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗）是一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但二線治療選擇及療效均非常有限[4]。因此，如何進(jìn)一步改善EGFR突變及驅(qū)動(dòng)基因突變陰性NSCLC患者的生存獲益是目前臨床面臨的重要挑戰(zhàn)。

新一代抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）MRG003或?qū)镹SCLC二線及以上治療領(lǐng)域帶來(lái)新的突破，一項(xiàng)在EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC患者中評(píng)估MRG003有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，NSCLC隊(duì)列入組的3例患者（包括EGFR突變和驅(qū)動(dòng)基因突變陰性），既往經(jīng)EGFR-TKI或化療治療長(zhǎng)達(dá)一年之余，疾病進(jìn)展（PD），后續(xù)接受MRG003治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和均縮小50%以上，達(dá)部分緩解（PR），顯示出令人鼓舞的治療活性，為NSCLC后線治療帶來(lái)新的希望。同時(shí)也意味著以MRG003為代表的EGFR靶向ADC藥物將為晚期NSCLC帶來(lái)新的治療變革。

病例簡(jiǎn)介及試驗(yàn)入組

 
病例1患者為晚期原發(fā)性支氣管肺癌（腺癌），接受?？颂婺嵋痪€治療超過(guò)13個(gè)月之久，進(jìn)展（不存在T790M突變）后入組MRG003針對(duì)EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和縮小51.1%，療效評(píng)估達(dá)PR（圖1）。

圖1. 治療前（左上：右肺上葉病灶；左下：肝臟轉(zhuǎn)移病灶）及治療后（右上：右肺上葉病灶；右下：肝臟轉(zhuǎn)移病灶）病灶變化

病例2患者為晚期右肺腺癌，接受吉非替尼一線治療近15個(gè)月，進(jìn)展后接受阿美替尼二線治療5個(gè)月余，疾病再次進(jìn)展，入組Ⅱ期臨床試驗(yàn)，接受MRG003治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和縮小50.1%，療效評(píng)估達(dá)PR（圖2）。

圖2. 治療前（左上：右肺門處病灶；左下：右側(cè)胸壁轉(zhuǎn)移瘤）及治療后（右上：右肺門處病灶；右下：右側(cè)胸壁轉(zhuǎn)移瘤）病灶變化

 
病例3患者為晚期肺鱗癌（包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、MET外顯子14、RET或NTRK基因組異常均為陰性），接受多西他賽+順鉑（DP）方案一線治療，12個(gè)月后疾病進(jìn)展。隨后入組Ⅱ期臨床試驗(yàn)接受MRG003治療僅2次（6周），靶病灶直徑總和縮小54.1%，療效評(píng)估達(dá)PR（圖3）。

圖3. 治療前（左）及治療后（右）右肺門處病灶變化

表1.Ⅱ期臨床試驗(yàn)的3個(gè)NSCLC人群中，患者的治療及療效評(píng)估情況

病例點(diǎn)評(píng)

EGFR是EGF受體家族的跨膜受體酪氨酸激酶（RTK）。能通過(guò)促進(jìn)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、信號(hào)傳導(dǎo)、分化、粘附、遷移及存活?；谄湓谀[瘤生物學(xué)中的多維作用以及在肺癌中廣泛過(guò)表達(dá)，EGFR成為肺癌領(lǐng)域開發(fā)非常成功的治療靶標(biāo)。目前，臨床上已經(jīng)開發(fā)出多種靶向EGFR的治療藥物（EGFR-TKI、單抗等）[3]。

目前，EGFR-TKI是EGFR 突變NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，但是獲得性耐藥成為影響患者進(jìn)一步獲益的關(guān)鍵因素。EGFR-TKI常見(jiàn)耐藥機(jī)制可能是由于在細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中發(fā)生EGFR突變以及小細(xì)胞轉(zhuǎn)化、C-Met、ALK及ERBB2擴(kuò)增/突變等。MRG003是由樂(lè)普生物旗下的美雅珂公司研發(fā)的靶向EGFR的新型ADC藥物，具有高親和力/快速內(nèi)吞的創(chuàng)新EGFR抗體部分和成熟且經(jīng)多個(gè)臨床驗(yàn)證的vcMMAE ADC平臺(tái)，并且有合理的藥物抗體比（DAR）設(shè)計(jì)。其作用機(jī)制獨(dú)立于導(dǎo)致EGFR-TKI和抗體靶向藥物耐藥的機(jī)制?；诎邢蚵?lián)合化療的創(chuàng)新結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，預(yù)期MRG003能夠克服因常見(jiàn)突變導(dǎo)致的多種不同類型耐藥。并且臨床前研究已經(jīng)證實(shí)MRG003針對(duì)T790M突變NSCLC腫瘤模型，具有顯著增強(qiáng)的抗腫瘤活性[3]。

而針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的NSCLC患者，既往以化療為主的綜合治療是主要治療方式。近年來(lái)，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑及抗血管生成靶向藥物的應(yīng)用，這部分患者的治療手段逐漸多樣化。但在二線治療中，對(duì)于既往未接受免疫治療的患者，二線可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，但僅推薦納武利尤單抗、帕博利珠單抗或阿替利珠單抗。對(duì)于免疫治療有禁忌癥的患者，二線則推薦多西他賽或者培美曲塞，但研究表明這些療法對(duì)患者的生存改善并不理想。對(duì)于一線接受過(guò)免疫治療的患者，二線推薦聯(lián)合化療方案，但患者可能面臨化療耐藥的影響。因此，總體而言，驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的NSCLC患者面臨的治療選擇有限，且生存獲益仍有待提高[4,5]。

在這項(xiàng)MRG003用于EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，3例晚期NSCLC患者既往接受EGFR-TKI或化療，疾病進(jìn)展后序貫MRG003治療僅2次（6周）就獲得PR，療效十分顯著，既有力驗(yàn)證了MRG003能有效克服EGFR耐藥突變的治療特性，又為驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的NSCLC患者二線治療提供了新的治療思路，并提示MRG003可能獨(dú)立于ALK、ROS1、 BRAF、cMET、NTRK和KRAS狀態(tài)以及有可能在表達(dá)PD-L1的腫瘤類型中定義新的標(biāo)準(zhǔn)治療。

MRG003是目前國(guó)內(nèi)處于臨床研究階段首創(chuàng)的靶向EGFR的ADC藥物，其針對(duì)EGFR陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)即將發(fā)布于2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)。并且，目前樂(lè)普生物旗下的美雅珂公司正在中國(guó)開展MRG003單藥用于復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性晚期頭頸部鱗癌（HNSCC）、膽道癌（BTC）及鼻咽癌（NPC）的II期臨床試驗(yàn)?？偟膩?lái)說(shuō)，MRG003是EGFR陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤治療領(lǐng)域中具有重大潛力的ADC藥物，期待相關(guān)研究成果早日披露，進(jìn)一步豐富臨床治療決策。

目前該Ⅱ期臨床試驗(yàn)仍在招募中，招募對(duì)象包括：存在EGFR突變并經(jīng)過(guò)相應(yīng)EGFR-TKI標(biāo)準(zhǔn)一線或二線治療失敗，或者無(wú)EGFR突變經(jīng)過(guò)一線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的NSCLC患者。如果您對(duì)本臨床研究有興趣，可以聯(lián)系：

聯(lián)系電話：021-61637960

電子郵箱：office_linchuang@lepubiopharma.com

或前往以下研究中心看醫(yī)生門診，門診時(shí)間見(jiàn)下表。

*病例由湖南省腫瘤醫(yī)院鄔麟教授和湖南省直中醫(yī)院肖茂良主任提供并審閱。

參考資料：
[1]https://gco.iarc.fr/today/home
[2] 非小細(xì)胞肺癌輔助治療胸外科共識(shí)專家組.中國(guó)胸外科專家共識(shí)（ 2018版）. 中國(guó)肺癌雜志.2018.21(10):731-736.
[3] 樂(lè)普生物招股說(shuō)明書
[4]HannaNH, Schneider BJ, Temin S, et al. Therapy for Stage IV Non-Small-Cell LungCancer Without Driver Alterations: ASCO and OH (CCO) Joint Guideline Update[published online ahead of print, 2020 Jan 28]. J Clin Oncol. 2020;JCO1903022.
[5]BarnfieldPC, Ellis PM. Second-Line Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer: NewDevelopments for Tumours Not Harbouring Targetable Oncogenic Driver Mutations.Drugs. 2016 Sep;76(14):1321-36.

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)

文章來(lái)源：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道