宋玉琴教授：靶向CD20的單克隆抗體在淋巴瘤治療領(lǐng)域中的應(yīng)用已有20年歷史。在罹患淋巴瘤的人群中，約有三分之二為CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤患者，因此CD20無疑是前景較好的藥物研發(fā)靶點(diǎn)之一。

既往領(lǐng)域內(nèi)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)最為豐富的藥物為靶向CD20的裸單抗，如利妥昔單抗等。多項(xiàng)臨床研究顯示，對(duì)于B細(xì)胞淋巴瘤，尤其像彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療，不論是一線的CHOP方案還是R-CHOP方案，都可以將患者的生存期提高15%至20%。但在臨床實(shí)踐過程中，我們發(fā)現(xiàn)部分患者可能因體內(nèi)缺失相應(yīng)靶點(diǎn)而對(duì)靶向CD20的裸單抗耐藥，大部分患者則是由于耐藥機(jī)制等原因，導(dǎo)致藥物療效不佳。目前多項(xiàng)藥物研發(fā)工作仍是針對(duì)CD20靶點(diǎn)開展，而ADC就是其中之一。

ADC是由單克隆抗體通過連接子與化療藥物結(jié)合而成的生物制導(dǎo)導(dǎo)彈，在其進(jìn)入體內(nèi)后，將精準(zhǔn)結(jié)合CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤，從而實(shí)現(xiàn)理想的治療效果。MRG001的設(shè)計(jì)理念，也正在于此：通過裸單抗與化療藥物MMAE結(jié)合，在體內(nèi)靶向到達(dá)CD20陽性的腫瘤細(xì)胞，從而精準(zhǔn)定位并殺死腫瘤。為了探索MRG001在人體的安全性和有效性，我們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)劑量爬坡的Ｉa期單臂研究，以期為未來開展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)摸索藥物有效劑量和安全劑量。這是我們這項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)初衷，總體而言，目前研究基本達(dá)到了開展的理想目標(biāo)。

宋玉琴教授：ADC Ｉ期臨床研究階段的成敗與否主要取決于申辦方的藥物研發(fā)能力，尤其是藥物連接子的優(yōu)劣，將直接決定研究成敗。本團(tuán)隊(duì)開展的這項(xiàng)“抗CD20 ADC MRG001在復(fù)發(fā)/難治性晚期B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中的劑量遞增Ia期研究”，按照經(jīng)典“3+3”方案設(shè)計(jì)，共入組21例復(fù)發(fā)或難治性患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者8例、濾泡性淋巴瘤（FL）患者12例和邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）患者1例。在這21例患者中，我們共設(shè)置了6個(gè)劑量組，從0.15 mg/kg到2.5mg/kg遞增。從目前初步結(jié)果來看，所有劑量組的藥物安全性均較好，這也直接體現(xiàn)了樂普生物的優(yōu)秀研發(fā)實(shí)力。

值得一提的是，其中1.8 mg/kg劑量組療效最佳，單藥ORR為33%，DCR為83%。對(duì)于ADC而言，將其應(yīng)用于既往對(duì)利妥昔單抗耐藥的患者，能夠達(dá)到如此令人滿意的療效，十分不易。

宋玉琴教授：我想其中最重要的原因，便是CD20靶點(diǎn)一直被領(lǐng)域內(nèi)專家看好。事實(shí)上，幾乎所有B細(xì)胞淋巴瘤患者都會(huì)表達(dá)該靶點(diǎn)，因此CD20仍然是研發(fā)前景非常好的治療靶點(diǎn)。

其二，盡管既往常用的CD20裸單抗療效可觀，但部分患者卻由于耐藥性問題而不能從中獲益。需要強(qiáng)調(diào)的是，耐藥并不等同于CD20靶點(diǎn)缺失。因此在這種情況下，通過轉(zhuǎn)變思路，聚焦ADC的研發(fā)，并取得了高達(dá) 33%的ORR與良好的安全性，是非常了不起的。

自首個(gè)靶向CD20的單克隆抗體問世以來，抗CD20的治療發(fā)展經(jīng)歷了幾代更新，其中不乏有雙抗、CAR-T等熱門研究。目前在腫瘤領(lǐng)域的ADC賽道上，少有針對(duì)CD20靶點(diǎn)的研發(fā)產(chǎn)品，多數(shù)藥物為靶向CD22和CD19等靶點(diǎn)。在我看來，對(duì)于B細(xì)胞淋巴瘤的治療，關(guān)注CD20這個(gè)靶抗原是非常合適的。

到目前為止，僅有幾款靶向CD20的ADC在開展相關(guān)研究，而MRG001就是其一。相對(duì)而言，MRG001研發(fā)速度較快，臨床試驗(yàn)開展順利，這是樂普生物研發(fā)團(tuán)隊(duì)的努力成果，令MRG001走在了進(jìn)展較快的ADC賽道上。除此之外，研究者們的通力合作更是促成了今天的天時(shí)、地利、人和。而要將MRG001推向臨床應(yīng)用，還有很長的路要走。

宋玉琴教授：Ｉa期研究進(jìn)展非常順利，這是整個(gè)團(tuán)隊(duì)，包括樂普生物與研究人員傾力付出的所獲成果。在這里，我要特別感謝所有參加研究的研究者們，尤其是郭曄教授與王昭教授。但這僅僅是個(gè)開始，Ｉa期研究的初衷為考察藥物安全性，試驗(yàn)的順利完成再次地證明了樂普生物的研發(fā)實(shí)力和MRG001的可靠性。我們將選定1.8 mg/kg劑量組作為下階段的安全、有效劑量，目前正在開展的劑量擴(kuò)展研究，希望能夠入組更多患者，讓更多患者從中獲益。隨后，團(tuán)隊(duì)還將開展Ⅱ期注冊(cè)研究，期望助推MRG001的早日上市。

另外，該研究的目標(biāo)人群為既往對(duì)利妥昔單抗耐藥的患者，而MRG001與利妥昔單抗同屬抗CD20類藥物，若要達(dá)到更好療效，無疑會(huì)面臨巨大考驗(yàn)。未來，MRG001可能會(huì)與其他藥物聯(lián)用，在CD20陽性的復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者中實(shí)現(xiàn)1+1＞2的治療效果，而這也正是我們的長遠(yuǎn)研究目標(biāo)。