徐瑞華教授

韓非教授

2022年11月12日，CSCO學(xué)術(shù)年創(chuàng)新藥物臨床研究數(shù)據(jù)專場(chǎng)中，在CSCO大會(huì)主席、中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授的主持下，中山大學(xué)腫瘤防治中心韓非教授發(fā)布了題為《MRG003, a novel EGFR-targeted antibody-drug conjugant (ADC) for recurrent/metastatic Nasopharyngeal Carcinoma）》的重要報(bào)告，展現(xiàn)了我國(guó)自主研發(fā)的新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）藥物的突破性成果，在海內(nèi)外引起巨大關(guān)注。

MRG003作為國(guó)內(nèi)首個(gè)、全球范圍內(nèi)臨床研究進(jìn)度居前的EGFR靶向ADC藥物，MRG003由抗EGFR人源化單抗JMT101與細(xì)胞毒藥物甲基澳瑞他汀E（MMAE）通過(guò)可裂解的連接子VC偶聯(lián)而成。臨床中約有90%以上的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC存在EGFR表達(dá)，MRG003通過(guò)與鼻咽癌細(xì)胞表面EGFR受體特異性結(jié)合發(fā)揮Fc片段介導(dǎo)的免疫毒性作用，隨后MRG003與EGFR靶標(biāo)復(fù)合物被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，在溶酶體作用下連接子發(fā)生斷裂，釋放出細(xì)胞毒藥物MMAE，MMAE可抑制微管聚合，干擾有絲分裂并殺死腫瘤細(xì)胞，且能擴(kuò)散至周圍形成“旁觀者效應(yīng)”?；诖耍n非教授表示MRG003在 EGFR高表達(dá)的癌種中極具發(fā)展?jié)摿Α?/p>

NPC在全球的分布極不平衡，70%分布在東亞及東南亞，我國(guó)年新發(fā)病例約6萬(wàn)，占全球半數(shù)水平。系統(tǒng)化療是NPC的常見(jiàn)治療手段，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后的治療手段欠缺，患者生存也較差，因此亟需新的治療策略。在MRG003問(wèn)世后，徐瑞華教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)牽頭開(kāi)展了其在NPC應(yīng)用的Ⅰ期及Ⅱ期研究。2021年ESMO大會(huì)公布的Ⅰ期研究顯示了MRG003在晚期NPC中高達(dá)44%的客觀緩解率（ORR）和70%的疾病控制率（DCR），為臨床點(diǎn)燃希望。本次CSCO會(huì)議中，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)的韓非教授進(jìn)一步揭示了MRG003在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC應(yīng)用的Ⅱa期臨床研究（MRG003-005研究）結(jié)果。

MRG003-005研究是一項(xiàng)開(kāi)放、非隨機(jī)、多中心Ⅱ期臨床研究，主要針對(duì)既往至少經(jīng)一線含鉑方案和PD-1抑制劑系統(tǒng)治療期間、治療后或不耐受的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC患者驗(yàn)證MRG003的療效與安全性，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是ORR，次要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括DCR、疾病緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、免疫原性。

在MRG003-005研究的Ⅱa期療效探索階段，截止2022年6月8日，共入組了61例中國(guó)患者，其中MRG003 2.0mg/kg組30例，2.3mg/kg組31例，EGOG 0-1分，既往系統(tǒng)中位治療線數(shù)為2線，均接受過(guò)含鉑+PD-1方案，約90%的患者接受過(guò)放療。研究結(jié)果顯示：在有效性分析集的57例受試者中，總體ORR為47.4%，DCR為79.0%，3個(gè)月DoR率為90%；其中2.0mg/kg劑量組28例，ORR為39.3%，DCR為71.4%，2.3g/kg劑量組29例，ORR為55.2%，DCR為86.2%；2.0mg/kg劑量組mPFS為6.3個(gè)月，3個(gè)月PFS率為62.3%；2.3mg/kg劑量組mPFS未成熟，3個(gè)月PFS率為88.7%。亞組分析顯示， 96.5%的受試者EGFR表達(dá)量為1+及以上，無(wú)論腫瘤組織EGFR表達(dá)量高低，MRG003均取得了良好的療效。

在安全性方面，所入組的61例患者在兩個(gè)劑量組的安全性和耐受性良好，不良事件多為1~2級(jí)，未見(jiàn)治療相關(guān)死亡，整體安全可控。

韓非教授指出MRG003-005研究在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC中取得了不俗的成績(jī)，ORR較傳統(tǒng)治療手段取得了突破性進(jìn)展，其中2.3mg/kg劑量組取得了相對(duì)較好的療效，可能與高劑量組MRG003暴露量更高有關(guān)，在安全性方面，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示兩個(gè)劑量組的MMAE的藥峰濃度維持在安全范圍內(nèi)，且MRG003與MMAE均無(wú)蓄積，為其良好的安全性奠定了基礎(chǔ)。

通過(guò)對(duì)MRG003-005研究中MRG003的療效、安全性以及臨床使用經(jīng)驗(yàn)的進(jìn)一步討論，徐瑞華教授在本講題結(jié)束后總結(jié)指出，EGFR在多種腫瘤中過(guò)表達(dá)，是各種靶向藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)，然而傳統(tǒng)的EGFR-TKI在治療后不可避免的會(huì)發(fā)生耐藥，EGFR-ADC的出現(xiàn)為克服傳統(tǒng)的化療耐藥、TKI耐藥提供了新的解決方案。目前MRG003在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的NPC、頭頸部腫瘤、膽道癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤中嶄露頭角，走在了國(guó)際EGFR-ADC的研發(fā)前列，給臨床帶來(lái)了巨大信心。基于MRG003在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移NPC的良好表現(xiàn)，其先后獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)孤兒藥資格認(rèn)定以及我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）授予突破性治療藥物認(rèn)定，有望成為全球首個(gè)EGFR靶向的ADC藥物，造福更多晚期實(shí)體瘤患者。