EGFR為表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，在細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育和分化過程中發(fā)揮重要作用。EGFR在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，靶向EGFR的藥物在過去三十年里誕生出多個(gè)明星藥物。

2001年伊馬替尼的獲批，更是開啟了小分子酪氨酸激酶抑制劑的全新時(shí)代。

由于小分子治療常會(huì)引發(fā)突變，導(dǎo)致治療抵抗，迭代開發(fā)即不斷開發(fā)新一代針對(duì)抵抗突變的EGFR抑制劑。

抗體藥物中，西妥昔單抗在2004年獲批，對(duì)結(jié)直腸癌、肺癌、鼻咽癌等有效。不過，西妥昔單抗往往也需要與化療聯(lián)用以增強(qiáng)療效。

作為重要的激酶靶點(diǎn)，針對(duì)EGFR的研發(fā)始終在路上。新型抗體藥物形式，尤其是雙抗與ADC成為新一代EGFR靶向藥物研發(fā)的重要工具。如前所述，旁路MET、AXL、FGFR突變也可以導(dǎo)致EGFR靶向治療的抵抗。因此，一些針對(duì)多條途徑的雙抗藥物EGFR/HER3、EGFR/cMET雙抗陸續(xù)走到前臺(tái)。2021年5月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)強(qiáng)生EGFR/cMET雙抗Amivantamab上市，用于治療EGFR外顯子20插入突變的非小細(xì)胞肺癌，商品名為Rybrevant。

此外，ADC的獨(dú)特作用機(jī)制，通過內(nèi)吞后釋放毒素直接殺傷癌細(xì)胞，理論上對(duì)很多耐藥突變同樣有效。

事實(shí)上，針對(duì)EGFR開發(fā)ADC藥物由來已久，艾伯維在該靶點(diǎn)即耕耘很久，先后開發(fā)了ABBV-221、ABT-414（ADC技術(shù)與Seagen合作）等多款EGFR ADC藥物。ABBV-221、ABT-414在臨床前和早期臨床中均表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，顯著優(yōu)于西妥昔單抗。ABT-414采用Seagen的ADC技術(shù)，經(jīng)vc可裂解linker偶聯(lián)到MMAF毒素，抗體部分靶向EGFR CR1的一個(gè)隱藏表位，該表位在異常增殖的腫瘤細(xì)胞中暴露，因此該ADC主要聚集在腫瘤組織中。

可惜的是，艾伯維兩項(xiàng)ADC先后失敗，ABT-414（通用名Depatuxizumab Mafodotin）重點(diǎn)探索GBM，結(jié)果在GBM三期臨床中未達(dá)到主要終點(diǎn)，以失敗告終。

國(guó)內(nèi)方面，樂普生物（MRG003）、昭華生物、恒瑞醫(yī)藥（SHR-A1307）、榮昌生物（RC68）等多家生物技術(shù)公司布局EGFR ADC，目前僅樂普生物MRG003進(jìn)入臨床研究階段。樂普生物的EGFR ADC采取創(chuàng)新的設(shè)計(jì)，高親和力/快速內(nèi)吞的創(chuàng)新EGFR抗體部分和成熟且多個(gè)臨床驗(yàn)證的vcMMAE ADC平臺(tái)，有合理的DAR設(shè)計(jì)。該ADC采用vc可裂解linker和MMAE毒素。

樂普生物MRG003重點(diǎn)開發(fā)HNSCC、NPC和NSCLC適應(yīng)癥，臨床試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)為局部晚期或轉(zhuǎn)移性，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或無法獲得標(biāo)準(zhǔn)治療的患者。1b期臨床試驗(yàn)中，HNSCC的總緩解率ORR達(dá)到40.0%，疾病控制率DCR達(dá)到80.0%。NPC適應(yīng)癥的總緩解率ORR達(dá)到44.0%，疾病控制率DCR達(dá)到78.0%。相比之下，Keytruda二線治療頭頸癌的總緩解率ORR也只有18%，MRG003的初步臨床數(shù)據(jù)極具潛力。