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徐瑞華教授：MRG003榮登2021ESMO，有望成為首個(gè)EGFR靶向ADC，造福晚期實(shí)體瘤患者

2021年09月17日 09:53

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

MRG003在I期臨床試驗(yàn)中療效與安全性俱佳，研究成果亮相2021 ESMO，前景值得期待。

近年來，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）成為腫瘤治療領(lǐng)域的重點(diǎn)研發(fā)方向之一。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授作為主PI牽頭了樂普生物靶向EGFR的ADC藥物MRG003在晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)，2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO大會(huì)）公布的初步結(jié)果顯示，總體客觀緩解率（ORR）為30%，疾病控制率（DCR）為63%，其中頭頸部鱗癌（SCCHN）、鼻咽癌（NPC）患者的ORR分別為40%和44%，DCR分別高達(dá)80%和78%。MRG003展現(xiàn)出良好的療效與可控的安全性，借此機(jī)會(huì)，“醫(yī)學(xué)界”特邀徐瑞華教授就MRG003相關(guān)問題接受專訪，并整理如下，以饗讀者。

醫(yī)學(xué)界：ADC藥物開發(fā)中，靶點(diǎn)選擇是極為關(guān)鍵的一環(huán)，目前實(shí)體瘤領(lǐng)域的靶點(diǎn)開發(fā)逐漸多元化，您如何看待以EGFR作為靶點(diǎn)的ADC藥物的開發(fā)價(jià)值？

▎徐瑞華教授：近年來，ADC藥物在實(shí)體瘤領(lǐng)域的開發(fā)十分迅猛。在藥物作用靶點(diǎn)的選擇上，也看到了越來越多新的嘗試。其中，EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路與腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增過程密切相關(guān)。EGFR的過度表達(dá)及其特異性配體EGF、TGFα等的結(jié)合可導(dǎo)致EGFR的異常激活；而活化的EGFR可進(jìn)一步激活、調(diào)控多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移，并通過介導(dǎo)VEGF表達(dá)促進(jìn)腫瘤血管新生，進(jìn)而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡性程度及預(yù)后等過程中發(fā)揮重要作用。因此，通過阻斷EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能達(dá)到治療腫瘤的效果^[1,2]。

基于上述特點(diǎn)，EGFR在ADC藥物研發(fā)領(lǐng)域成為備受青睞的治療靶點(diǎn)。目前，靶向EGFR的ADC藥物主要開發(fā)領(lǐng)域包括SCCHN、NPC和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等，這些腫瘤細(xì)胞中EGFR陽(yáng)性率分別約為86.5%、82.7%、60.0%，相比正常組織有更高的表達(dá)，說明EGFR可能成為ADC藥物中極具開發(fā)前景的理想靶點(diǎn)^[1]。

醫(yī)學(xué)界：您作為主PI牽頭開展了MRG003在EGFR陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)，2021ESMO已經(jīng)公布了該I期臨床試驗(yàn)的階段性成果，請(qǐng)您解讀下相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

▎徐瑞華教授：樂普生物的這項(xiàng)試驗(yàn)是針對(duì)晚期實(shí)體瘤的開放標(biāo)簽、多中心I期臨床研究^[3]，包括Ia期劑量遞增及Ib期劑量擴(kuò)展階段。截至2020年12月11日，Ia期臨床試驗(yàn)已入組22名患者（劑量0.1至2.5 mg/kg），Ib期臨床試驗(yàn)已入組39名EGFR陽(yáng)性實(shí)體瘤患者，包括復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性SCCHN（13名）、NPC（14名）及結(jié)直腸癌（CRC，12名）患者。Ia和Ib期患者的中位年齡分別為 56.5 和 52 歲。既往治療線數(shù)的中位數(shù)為3線。進(jìn)行該試驗(yàn)旨在(i)確定最大耐受劑量（MTD）和第二階段推薦劑量（RP2D）；以及(ii)評(píng)估MRG003治療晚期實(shí)體瘤的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性及初步療效等。

對(duì)于Ib期，確定的RP2D為2.5mg/kg。22名Ia期患者中，18名接受了腫瘤評(píng)估，ORR為6%，DCR為33%；39名Ib期患者中，27例可評(píng)估療效，其中獲得最佳客觀緩解（BOR）的患者包括11名達(dá)部分緩解（PR，含8名經(jīng)確認(rèn)患者）和9名達(dá)疾病穩(wěn)定（SD），ORR為30%，DCR為63%。其中，SCCHN患者的ORR為40%，DCR為80%；NPC患者的ORR為44%，DCR為78%。目前，Ib期劑量擴(kuò)展的入組已完成，正在對(duì)患者進(jìn)行隨訪。本次ESMO大會(huì)公布的初步療效數(shù)據(jù)令人驚喜。此外，在安全性方面，本試驗(yàn)中觀察到的大多數(shù)不良事件可通過劑量調(diào)整及對(duì)癥治療來管理，總體而言，患者耐受性良好。

醫(yī)學(xué)界：MRG003在療效上的突破，與其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和創(chuàng)新作用機(jī)制密不可分，作為新一代ADC藥物，請(qǐng)您談?wù)凪RG003的相關(guān)特點(diǎn)。

▎徐瑞華教授：作為一種新型ADC藥物，樂普生物MRG003能特異性識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的EGFR，然后通過EGFR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用而內(nèi)化至腫瘤細(xì)胞中。連接子被溶酶體蛋白酶裂解后，細(xì)胞毒有效載荷釋放到細(xì)胞質(zhì)中，發(fā)揮抗腫瘤作用。

圖1. MRG003的作用機(jī)理

從結(jié)構(gòu)上看，MRG003由人源抗體和MMAE（甲基澳瑞他汀衍生物）通過可裂解連接子連接而成。體外試驗(yàn)顯示，MRG003的抗體組分憑借與EGFR的較高結(jié)合親和力，促進(jìn)MRG003在腫瘤細(xì)胞中的快速內(nèi)吞。MMAE作為一種強(qiáng)效抗腫瘤毒素，其細(xì)胞殺傷力及旁觀者效應(yīng)已在多種腫瘤細(xì)胞中得到證實(shí)，能有效抑制微管蛋白聚合，從而干擾有絲分裂過程并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。MRG003在臨床前及臨床研究中都能呈現(xiàn)出強(qiáng)效的抗腫瘤活性。

醫(yī)學(xué)界：目前，全球并無已上市的EGFR靶向ADC藥物產(chǎn)品，盡管國(guó)內(nèi)已有多家生物技術(shù)公司布局，但僅樂普生物MRG003進(jìn)入臨床研究階段。據(jù)此，請(qǐng)您談?wù)凪RG003的應(yīng)用前景如何？

▎徐瑞華教授：EGFR在多種腫瘤中過度表達(dá)，已經(jīng)成為多種成功上市的治療藥物（包括單抗及靶向小分子藥物，如EGFR-TKI）的活躍靶標(biāo)^[4]。MRG003是目前國(guó)內(nèi)處于臨床研究階段的首創(chuàng)的靶向EGFR的ADC藥物，有望填補(bǔ)EGFR靶向藥物及二線及以上全身性治療失敗的EGFR陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（包括HNSCC、NPC及晚期NSCLC）患者未被滿足的醫(yī)療需求，在臨床上具有廣闊應(yīng)用前景。值得一提的是，肺癌的發(fā)病率和死亡率均高居我國(guó)惡性腫瘤首位，EGFR突變又是最常見的突變類型之一，傳統(tǒng)EGFR-TKI治療后會(huì)出現(xiàn)不可避免的耐藥性，MRG003能有效地克服EGFR-TKI治療導(dǎo)致的耐藥，很可能為耐藥后的患者提供新的治療選擇，帶來進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期的希望。

目前正在國(guó)內(nèi)開展MRG003單藥用于復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性晚期HNSCC、晚期NSCLC、膽道癌（BTC）及NPC的II期臨床試驗(yàn)，并且也已經(jīng)開始看到良好的試驗(yàn)結(jié)果，這也給了我們很大的信心繼續(xù)開展MRG003在其他適應(yīng)證上的探索研究，以期造福于更多EGFR陽(yáng)性的晚期實(shí)體瘤患者。

專家簡(jiǎn)介

徐瑞華教授

徐瑞華，醫(yī)學(xué)博士，中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長(zhǎng)、研究所所長(zhǎng)，華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，教授，博士生導(dǎo)師。

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)候任理事長(zhǎng)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)靶向治療專委會(huì)首屆主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)化療專委會(huì)候任主任委員，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)腸癌專委會(huì)主任委員，《Cancer Communications》主編，研究生教材《腫瘤學(xué)》主編。

從事腫瘤內(nèi)科臨床工作30余年，取得突破性成果：1.應(yīng)用ctDNA甲基化等液體活檢技術(shù)提高了消化系統(tǒng)腫瘤的早診率；2.創(chuàng)建了高效低毒的晚期胃腸腫瘤治療新方案和新體系，成為新的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)；3.腫瘤轉(zhuǎn)移耐藥研究取得突破，創(chuàng)新了腫瘤免疫治療策略及聯(lián)合方案，提高了免疫治療療效。所治療胃腸病患的5年生存率可達(dá)國(guó)際領(lǐng)先水平，是我國(guó)腫瘤內(nèi)科學(xué)具有重要影響力的學(xué)術(shù)帶頭人之一。以通訊或第一作者在國(guó)際頂級(jí)期刊Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology等發(fā)表SCI論文199篇，連續(xù)入選中國(guó)高被引學(xué)者榜單。以第一完成人獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)及省部級(jí)一等獎(jiǎng)6項(xiàng)。入選南粵百杰人才培養(yǎng)工程、國(guó)家百千萬人才工程、國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生突出貢獻(xiàn)中青年專家。

參考文獻(xiàn)：

[1]樂普生物招股說明書

[2]楊雅瓊, 李宗海. 以EGFR為靶點(diǎn)的腫瘤分子靶向藥物研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)生物工程雜志, 2012, 32(5):91-91.

[3] Qiu M, Guo Y, Guo W, et al. FIH Phase I dose escalation and dose expansion study of anti-EGFR ADC MRG003 in patients with advanced solid tumors. 2021 ESMO. Abstract 1834.

[4]王名雪, 李壯林. 靶向表皮生長(zhǎng)因子受體的抗腫瘤治療研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)研究, 2019(10):584-589.

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