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雙星閃耀ESMO，樂普生物奏華章

2021年09月14日 13:03

9月16~21日，萬眾期待的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)即將線上盛大召開。金秋九月正是收獲之際，全球腫瘤學(xué)界專家學(xué)者云端相聚，共議前沿新知，共話學(xué)術(shù)發(fā)展，共商未來大計(jì)。作為近年來的研究熱點(diǎn)之一，ADC類藥物的臨床研究開展得如火如荼，承載著領(lǐng)域新希望的“魔術(shù)子彈”在本屆ESMO年會(huì)上再展實(shí)力。由中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授和同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進(jìn)教授分別領(lǐng)銜的探索MRG003和MRG002的I期臨床研究同時(shí)入選ESMO ePoster，在世界舞臺(tái)展示了中國實(shí)力，奏響了樂普生物華章。

創(chuàng)新突破，靶向EGFR的MRG003治療晚期實(shí)體瘤療效初顯

MRG003是由EGFR靶向單抗與強(qiáng)效的微管抑制劑MMAE分子通過vc鏈接體偶聯(lián)而成的ADC，是創(chuàng)新性靶向EGFR的ADC類藥物。EGFR是表皮生長因子受體家族成員之一，其在細(xì)胞生長、發(fā)育和分化過程中發(fā)揮著重要作用。研究顯示，多種實(shí)體瘤中均有EGFR高表達(dá)，EGFR單抗可特異性結(jié)合EGFR受體，從而阻斷EGFR與其配體的結(jié)合，發(fā)揮抗腫瘤作用。

FIH（First-in-human）Phase I dose escalation and dose expansion study of anti-EGFR ADC MRG003 in patients with advanced solid tumors

這項(xiàng)由中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授牽頭的多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增和擴(kuò)展的I期臨床研究，探索了MRG003治療晚期實(shí)體瘤患者的安全性和初步有效性。Ia部分設(shè)計(jì)為“3+3”劑量爬坡試驗(yàn)，晚期實(shí)體瘤患者接受每3周一次、最多8個(gè)周期的MRG003治療，治療起始劑量為0.1 mg/kg，隨后遞增為0.3、0.6、1.0、1.5、2.0和2.5 mg/kg。Ib擴(kuò)展試驗(yàn)探索每3周一次、2.5 mg/kg 劑量下MRG003治療多線經(jīng)治、晚期/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）、鼻咽癌（NPC）和結(jié)直腸癌（CRC）患者的安全性、劑量限制性毒性（DLT）和抗腫瘤活性。每6周進(jìn)行一次療效評估。

Ia劑量爬坡試驗(yàn)納入了22例未知EGFR狀態(tài)的實(shí)體瘤患者，中位年齡為56.5歲。Ib擴(kuò)展試驗(yàn)納入了39例經(jīng)免疫組化（IHC）確認(rèn)為EGFR陽性（13例SCCHN、14例NPC和12例CRC）的實(shí)體瘤患者，中位年齡為52歲，患者的平均經(jīng)治線數(shù)為3（1-6），確認(rèn)的Ib RP2D（II期臨床研究推薦劑量）為2.5 mg/kg。安全性方面，患者常見的≥20%的治療相關(guān)不良事件（TRAE）有皮疹，AST升高，脫發(fā)，食欲下降，ALT升高，瘙癢，肌肉痛，乏力、發(fā)熱和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。14例患者（23%）發(fā)生了≥3級的TRAE，這些患者均在2.5 mg/kg治療隊(duì)列中。

療效方面，18例Ia患者（18/22）進(jìn)行了療效評估，客觀緩解率（ORR）為6%，疾病控制率（DCR）為33%。在27例進(jìn)行療效評估的Ib患者（27/39）中，最佳客觀反應(yīng)（BOR）包括11例部分緩解（PR，8例確認(rèn)）和9例疾病穩(wěn)定（SD），ORR為30%，DCR為63%。其中SCCHN患者的ORR為40%，DCR為80%，NPC患者的ORR為44%，DCR為78%。Ib擴(kuò)展試驗(yàn)已完成患者的納入工作，目前正在進(jìn)行患者的隨訪。

結(jié)論：這項(xiàng)I期臨床研究顯示了MRG003在多線治療后晚期實(shí)體瘤（包括NPC和SCCHN）患者中可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。

花開兩朵，MRG002治療HER2陽性晚期實(shí)體瘤初露曙光

MRG002由糖型優(yōu)化的曲妥珠單抗通過可酶切vc連接子與MMAE偶聯(lián)而成，曲妥珠單抗可與腫瘤細(xì)胞表面HER2抗原特異性結(jié)合，內(nèi)化并釋放細(xì)胞毒有效載荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，從而干擾有絲分裂等微管相關(guān)功能，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

FIH（First-in-human）Phase I dose escalation and expansion study of anti-HER2 ADC MRG002 in patients with HER2 positive solid tumors

由同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進(jìn)教授牽頭的這項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增和擴(kuò)展的I期臨床研究旨在評估MRG002治療HER2陽性晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征和初步抗腫瘤活性。Ia部分設(shè)計(jì)為“3+3”劑量爬坡試驗(yàn)，起始劑量為0.3 mg/kg，隨后遞增為0.6、1.2、1.8、2.2、2.6和3.0 mg/kg；Ib擴(kuò)展試驗(yàn)探索每3周一次、2.6 mg/kg劑量下MRG002治療多線經(jīng)治、晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌、胃癌等HER2陽性實(shí)體瘤患者的安全性、劑量限制性毒性（DLT）和抗腫瘤活性，每2個(gè)周期進(jìn)行一次療效評估。

Ia階段共納入25例HER2陽性晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者（19例乳腺癌、3例唾液腺癌、2例胃癌、1例結(jié)直腸癌），確定了MRG002治療的最大耐受劑量（MTD）和RP2D?；颊叩闹形荒挲g為53（30-66）歲，中位治療線數(shù)為5（1-11），接受每3周一次、最多8個(gè)周期的MRG002治療。安全性方面，≥20%常見的TRAE有中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，AST升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，乳酸脫氫酶升高，脫發(fā)，CPK升高，ALT升高，甘油三酯升高，膽固醇升高，GGT升高，食欲下降和感覺減退。不良事件多為輕至中度。最常見的≥3級TRAE為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和甘油三酯升高各3例（12%）。6例患者（24%）發(fā)生了治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件（SAE），包括GGT升高，AST/ALT升高，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，LEVF減少，疲勞和周圍神經(jīng)病變。

療效方面，在至少進(jìn)行過一次腫瘤評估的21例患者中，9例評估為PR（43%），8例為SD（38%），4例為疾病進(jìn)展（PD，19%）。其中，16例HER2陽性乳腺癌患者的療效評估為8例PR，5例SD，ORR為50%（8/16），DCR為81%（13/16）。3.0 mg/kg治療劑量下發(fā)生了2例DLT，包括LVEF降低和CPK升高。因此，最終確認(rèn)的RP2D為2.6 mg/kg，目前評估該劑量下MRG002療效和安全性的Ib擴(kuò)展試驗(yàn)正在積極開展中。

結(jié)論：MRG002的劑量遞增試驗(yàn)顯示了其在HER2陽性實(shí)體瘤（乳腺癌、胃癌等）患者中可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性，II期臨床研究將繼續(xù)前行探索。

喜訊連連，在9月25~29日即將召開的第24屆全國臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2021年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）學(xué)術(shù)年會(huì)上，李進(jìn)教授將在大會(huì)主旨報(bào)告專場詳述該研究進(jìn)展，而解放軍總醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部江澤飛教授將在創(chuàng)新專場帶來新型抗體偶聯(lián)物（MRG002-ADC）治療HER2低表達(dá)晚期乳腺癌的多中心II期研究的主題報(bào)告。我們拭目以待！

小結(jié)

此次，兩項(xiàng)ADC藥物的I期臨床研究在ESMO大會(huì)展示了可控的安全性和良好的抗腫瘤活性，振奮人心的數(shù)據(jù)再次證實(shí)了ADC藥物的臨床應(yīng)用前景。期待更多臨床研究結(jié)果的發(fā)布，為EGFR陽性、HER2陽性實(shí)體瘤患者提供治療新選擇！