高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)在實(shí)體瘤患者中的發(fā)生率約為10%-22%[1],其中結(jié)直腸癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率較高,在乳腺癌、肝癌等多種實(shí)體瘤中亦有發(fā)生。針對此類患者,既往化療方案獲益有限,免疫治療等新方案的探索成為近年學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。2022年7月22日,樂普生物科技股份有限公司的PD-1抑制劑普特利單抗(HX008,商品名:普佑恒TM)正式獲中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市,用于不可切除或轉(zhuǎn)移性的MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤經(jīng)治患者。該適應(yīng)癥的上市是基于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院黃鏡教授牽頭開展的“普特利單抗治療二線及以上MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤的II期臨床研究”的出色數(shù)據(jù)。
值此新藥上市的重磅時(shí)刻,本報(bào)特別專訪黃鏡教授,點(diǎn)評普特利單抗的療效和安全性,剖析其上市的意義,分享臨床用藥經(jīng)驗(yàn),并指導(dǎo)未來的發(fā)展方向。以下整理訪談精粹,以饗讀者。
黃鏡 教授
醫(yī)學(xué)博士、美國NCI博士后、博士生導(dǎo)師
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科副主任
北京腫瘤學(xué)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員
中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤康復(fù)分會(huì)副主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO) 理事
CSCO食管癌專家委員會(huì)副主任委員兼秘書長
CSCO腫瘤心臟病學(xué)專家委員會(huì)副主任委員
中國抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)常委
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)內(nèi)科治療委員會(huì)副主任委員
北京市希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會(huì)理事
《中華結(jié)直腸疾病電子雜志》編委
《癌癥進(jìn)展雜志》編委
Q1:2022年7月22日,NMPA正式批準(zhǔn)普特利單抗用于既往經(jīng)治的MSI-H/dMMR實(shí)體瘤適應(yīng)證。作為其關(guān)鍵性研究的leading PI,從立項(xiàng)到獲批您一路參與、見證。在此,能否請您分享一下其上市歷程?
黃鏡教授:對于MSI-H/dMMR實(shí)體瘤患者,常規(guī)化療的療效有限,且伴有明顯的化療相關(guān)毒副反應(yīng),而國外PD-1抑制劑的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)顯示,MSI-H/dMMR實(shí)體瘤患者是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的關(guān)鍵獲益人群。
在本研究開展之前,國內(nèi)并沒有針對這部分患者的PD-1抑制劑使用數(shù)據(jù)。截至2021年12月4日,本研究共入組100名經(jīng)組織學(xué)確診的晚期實(shí)體瘤患者,且經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室檢測明確為MSI-H/dMMR?;颊呓邮芷仗乩麊慰箘┝繛?00 mg,靜脈滴注每3周給藥一次。申辦方樂普生物和我們?nèi)珖?7家中心共同協(xié)作努力,完成這項(xiàng)入組歷時(shí)2年、隨診接近2年的研究,獲得了普特利單抗治療MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤患者的療效和安全性數(shù)據(jù)?;诒狙芯康某錾珨?shù)據(jù),NMPA批準(zhǔn)該藥用于既往經(jīng)治的MSI-H/dMMR實(shí)體瘤的適應(yīng)證,我們深感欣慰。
Q2:此次獲批是基于普特利單抗治療二線及以上MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤的II期臨床研究。2021ASCO年會(huì)上也公布了相關(guān)數(shù)據(jù),普特利單抗表現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效與安全性。您如何評價(jià)該研究取得的成果?
黃鏡教授:本研究的主要終點(diǎn)是ORR,次要終點(diǎn)是PFS和OS。研究結(jié)果顯示,普特利單抗在ITT人群中的ORR達(dá)到了49%,在三藥治療失敗的結(jié)直腸癌(CRC)患者中ORR達(dá)到50%,中位隨訪23.5個(gè)月,中位PFS、OS截至目前均未達(dá)到,說明有一半以上的患者還沒有疾病進(jìn)展(PFS事件沒發(fā)生)、一半以上的患者OS事件還沒有發(fā)生,這是療效上的優(yōu)勢。相比于國內(nèi)外其他治療二線及以上MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤患者的PD-1/PD-L1產(chǎn)品,普特利單抗從療效數(shù)值上看,無論在入組的全人群(ITT人群)還是結(jié)直腸癌(CRC)亞組上,有效率不低于國際一流PD-1/ PD-L1單抗的數(shù)據(jù),普特利單抗的有效率有優(yōu)勢。
在安全性方面,普特利單抗與其他針對MSI-H/dMMR實(shí)體瘤的PD-1抑制劑相比,未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào),患者的總體耐受性、安全性良好。
Q3:在開展研究的過程中,您對于普特利單抗的用藥體驗(yàn)如何?有哪些令您印象深刻的病例與我們分享?
黃鏡教授:在開展研究的過程中,普特利單抗的療效讓我深有感觸。有一例腸癌術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者,經(jīng)常規(guī)治療失敗,入組普特利單抗治療的時(shí)候適逢春節(jié)來臨之際。在應(yīng)用普特利單抗單藥1次治療后,考慮到春節(jié)長假和節(jié)日期間就醫(yī)不便,我們主動(dòng)聯(lián)系該患者提前來院訪視。經(jīng)檢查,發(fā)現(xiàn)該患者發(fā)生了免疫相關(guān)性心肌炎,這一不良事件的發(fā)生率很低的,因此停止了普特利單抗的治療,并積極對癥治療,使得患者平穩(wěn)度過了不良事件的影響。令我們驚喜的是,該例患者應(yīng)用普特利單抗后就達(dá)到了PR,后續(xù)也沒有用過免疫相關(guān)的治療和化療,到現(xiàn)在已經(jīng)兩年多的時(shí)間,這個(gè)病人還處在長期持續(xù)緩解之中。我們臨床上使用過多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑,但這個(gè)病例刷新了我們對于免疫治療療效的認(rèn)識(shí),也讓我們體會(huì)深刻。應(yīng)用有效的藥物可能為患者帶來新生,同時(shí)需要及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理不良事件,安全有效的用藥。這是醫(yī)藥企業(yè)和研究者們的共同心愿。
Q4:在腫瘤免疫治療時(shí)代,您認(rèn)為此次普特利單抗獲批具有怎樣的意義?為臨床治療實(shí)踐帶來怎樣的影響?
黃鏡教授:普特利單抗治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤適應(yīng)癥的成功獲批,意味著臨床上又多了一個(gè)新型PD-1抑制劑,且其療效不遜于國際一流的PD-1單抗的同類產(chǎn)品,讓我們感到治療實(shí)體瘤有了一個(gè)好的選擇。更值得期待的是,不僅針對MSI-H/dMMR人群,普特利單抗在黑色素瘤、胃癌、肺癌等多個(gè)瘤種中均有臨床研究正在開展,期待這些新的探索都能夠早日傳來好消息。
Q5:請您總結(jié)一下,普特利單抗研究的亮點(diǎn)數(shù)據(jù)及其應(yīng)用前景與未來展望。
黃鏡教授:總體來看,普特利單抗臨床研究具有兩大突出亮點(diǎn),一是主要研究終點(diǎn)有效率(ORR)十分出色,二是次要研究終點(diǎn)中位PFS和OS尚未達(dá)到,說明遠(yuǎn)期療效好。普特利單抗應(yīng)用前景可期。
主要研究終點(diǎn)方面,普特利單抗在ITT人群中的ORR達(dá)到了49%,可評估療效人群中的ORR為52.7%,在三藥治療失敗的CRC患者中ORR達(dá)到50%。如上文所述,相比國內(nèi)外已獲批的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在這一人群治療的數(shù)據(jù),雖然并未開展頭對頭研究,但我們看到普特利單抗明確的療效,ORR是具有優(yōu)勢的。
次要研究終點(diǎn)方面,在中位隨訪23.5個(gè)月時(shí),PFS和OS數(shù)據(jù)仍未成熟,意味著有一半以上的患者仍處于疾病無進(jìn)展和生存狀態(tài),因此其最終數(shù)據(jù)是很值得期待的,這是研究的另一大亮點(diǎn)。此外,安全性方面也未觀察到新的信號(hào)。
綜上所述,普特利單抗是療效肯定、安全性良好的新型PD-1抑制劑。期待未來其與靶向治療、化療方案的聯(lián)合,在更廣泛人群中的探索,都能有更多新的出色數(shù)據(jù),最終令更多患者獲益。
編輯記者丨中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 陸珍
參考文獻(xiàn)
[1] Lorenz i M , et al. Epidemiology of Microsatellite Instability High (MSI-H) and Deficient Mismatch Repair (dMMR) in Solid Tumors: A Structured Literature Review. Journal of Oncology, 2020, 2020( 22):1- 17.