近日，由徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)開展的“評估普特利單抗與EGFR-ADC MRG003聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（R/M-NPC）的安全性和有效性”的II期臨床研究成果亮相于ESMO ASIA口頭報(bào)告。這項(xiàng)研究不僅標(biāo)志著在R/M-NPC治療領(lǐng)域的一次積極探索，同時(shí)也引發(fā)了對當(dāng)前臨床中所面臨未滿之需求的深刻反思。那么，在R/M-NPC的臨床實(shí)踐中，存在著怎樣的治療瓶頸，或未被滿足的治療需求？

NPC作為具有鮮明地域特征的惡性腫瘤，超過70%的新發(fā)病例發(fā)生在東亞和東南亞。依據(jù)全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率數(shù)據(jù)，中國NPC的發(fā)病率為每10萬人口3.0例，主要集中在南方區(qū)域[1,2]。鼻咽癌對放化療敏感，近20年來，同步放化療一直是其治療的主要形式。隨著新型藥物的不斷引入與治療技術(shù)的持續(xù)精進(jìn)，NPC患者的生存率得到了提高。然而，遺憾的是，即使經(jīng)過積極治療，仍有30%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移。
 
對于R/M-NPC患者而言，目前指南一線推薦使用PD-1聯(lián)合GP方案，雖然與單獨(dú)化療相比，免疫聯(lián)合化療已經(jīng)明顯提高了鼻咽癌患者的無病進(jìn)展生存期，但仍面臨著一個(gè)嚴(yán)峻的調(diào)整——耐藥性問題，尤其是PD-1（L1）和鉑類藥物治療失敗，對于此類患者，目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)的挽救治療方案，因此，探索與開發(fā)新的治療方案顯得尤為迫切[3-5]。在此背景下，MRG003作為EGFR-ADC，與PD-1普特利單抗的聯(lián)合應(yīng)用在I期研究中已顯示出良好的耐受性和有前景的抗腫瘤活性。本次ESMO ASIA會(huì)議上報(bào)道的II期研究中R/M-NPC隊(duì)列的初步結(jié)果，進(jìn)一步佐證了PD-1聯(lián)合MRG003治療R/M-NPC患者的療效，為免疫治療失敗的患者提供了一種新的治療選擇[6]。

本研究在設(shè)計(jì)上有何獨(dú)到之處，又取得了怎樣的結(jié)果，能否請您稍作解讀？

免疫治療已經(jīng)成為很多實(shí)體瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是對于免疫治療仍存在單藥治療應(yīng)答率低的情況。越來越多的臨床前及臨床證據(jù)表明，靶向抗腫瘤藥物ADC和腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用可以通過靶向殺傷腫瘤細(xì)胞和改善機(jī)體的抗腫瘤免疫狀態(tài)來提高整體的抗腫瘤療效?；谝陨辖Y(jié)果，我們開展了普特利單抗聯(lián)合MRG003在實(shí)體瘤中的研究。
 
在I期研究中，接受普特利單抗聯(lián)合MRG003治療的實(shí)體瘤患者表現(xiàn)出鼓舞人心的抗腫瘤效果，尤其在R/M-NPC中，安全監(jiān)測委員會(huì)確定MRG003在NPC上的II期推薦劑量為2.0mg/kg。在本II期部分，納入一線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的R/M-NPC患者（96.7%接受過抗PD-(L)1治療），接受每3周1次3.0 mg/kg 普特利單抗聯(lián)合2.0 mg/kg MRG003治療。這種治療策略旨在克服現(xiàn)有治療方案的局限性，為R/M-NPC患者提供一種有效的治療選擇。主要終點(diǎn)是由研究者根據(jù)RECIST v.1.1評估的客觀緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、OS和安全性。截至2024年6月30日，本研究共納入30例患者，中位年齡為50歲（32,64），其中21例（70.0%）為男性，14例（46.7%）ECOG PS評分為0。29例（96.7%）抗PD-(L)1治療失敗，中位隨訪時(shí)間為4.2個(gè)月（3.6-5.5）。療效方面，2例患者達(dá)完全緩解（CR），18例達(dá)部分緩解（PR），8例達(dá)疾病穩(wěn)定（SD）。確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為66.7%（95%CI: 59.7, 73.7%）和93.3%（95%CI: 91.9, 94.8%）。PFS和DoR尚未成熟，6個(gè)月PFS率和6個(gè)月DoR率分別為76.2%（95%CI: 50.5, 89.7%）和83.3%（95%CI: 27.3, 97.5%）。

安全性方面，大部分不良反應(yīng)是1-2級，最常見不良反應(yīng)主要為皮膚反應(yīng)和骨髓抑制。3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率僅23.3%，顯著低于化療發(fā)生率（43.8%）。綜上，本研究中，MRG003聯(lián)合普特利單抗顯示出鼓舞人心的療效，并且兩藥聯(lián)合未增加安全風(fēng)險(xiǎn)，耐受性良好，有望為抗PD-(L)1和含鉑治療失敗的R/M-NPC患者提供一種有效的治療選擇。目前，研究正持續(xù)進(jìn)行隨訪以進(jìn)一步評估長期療效與安全性[6]。

【研究者說】針對這一研究結(jié)果，您對ADC與免疫治療的聯(lián)用還有何期待？

NPC是來源于鼻咽黏膜上皮的惡性腫瘤，中國新發(fā)病例約占全球新發(fā)病例的50%，其不僅具有明顯的地域性，且易局部浸潤和血行轉(zhuǎn)移，15%-30%的NPC患者初診或經(jīng)過治療后會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為NPC治療失敗的主要模式[7]。對于R/M NPC，主要采用全身性治療，目前治療指南首選免疫治療聯(lián)合GP方案[8]?，F(xiàn)有治療方案雖有一定療效，但患者仍面臨耐藥等難題，因此探索新的、更為有效的治療方案顯得尤為重要?？上驳氖?，普特利單抗聯(lián)合MRG003在R/M-NPC中的治療研究，標(biāo)志著NPC治療策略的重大進(jìn)展，尤其在針對抗PD-(L)1及含鉑治療失敗的患者群體中，展現(xiàn)出前所未有的治療潛力。
 
MRG003是一款以高效、靶向化療為顯著特點(diǎn)EGFR-ADC，通過與腫瘤細(xì)胞表面的EGFR特異性結(jié)合，精確地將細(xì)胞毒藥物輸送至腫瘤部位，實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊，在顯著提升療效的同時(shí)，還能有效減少對正常組織的損傷，從而改善治療的安全性。而普特利單抗作為一種高效能的PD-1抑制劑，其作用機(jī)制在于特異性地阻斷PD-1與其配體PD-L1及PD-L2的結(jié)合，從而解除癌細(xì)胞對免疫細(xì)胞的抑制作用，恢復(fù)并增強(qiáng)免疫細(xì)胞識別和殺死癌細(xì)胞的能力。該藥在2022年獲批上市，其特色為長半衰期，T1/2為21.76天，能完全支持聯(lián)合用藥的用藥周期，同時(shí)期顯著增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別與攻擊能力，為眾多腫瘤患者提供了新的治療希望。在MRG003與普特利單抗聯(lián)合方案中，MRG003直接針對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，普特利單抗通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的攻擊。這種“內(nèi)外夾擊”的治療方式，不僅提高了腫瘤細(xì)胞的殺傷效率，還可能在一定程度上減少了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸能力，從而實(shí)現(xiàn)了更好的抗腫瘤效果。在臨床前研究中，兩者聯(lián)合作用為抗腫瘤治療策略提供了新的思路，先前已在NPC和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）中顯示出有前景的抗腫瘤活性[3,9]。
 
將普特利單抗與MRG003進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，這一創(chuàng)新性的治療方案有望在NPC的治療領(lǐng)域開辟出一條全新的道路。從本次ESMO ASIA會(huì)議上公布的研究結(jié)果來看，在納入的R/M-NPC患者中，該聯(lián)合方案的ORR高達(dá)66.7%，DCR更是達(dá)到了93.3%。同時(shí)，該聯(lián)合方案在安全性方面也表現(xiàn)出色，普特利單抗與MRG003的聯(lián)合使用整體安全性良好。聯(lián)合方案不僅可能顯著提升治療的有效性，還有望實(shí)現(xiàn)“免”除“化療”的治療格局，進(jìn)一步降低治療相關(guān)的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。這一方案的深入研究與臨床推廣，有望為全球NPC患者帶來新的治療希望[6]。未來，期待這一用藥組合能夠在更多類型的腫瘤中進(jìn)行深入探索，為更多患者帶來生命的希望。