▎Armstrong

2021年10月26日，樂普生物PD-1單抗普特利單抗（HX008）用于治療MSI-H/dMMR實體瘤的上市申請獲得NMPA受理，這是該產品申報的第二個適應癥。此前，二線治療黑色素瘤的上市申請已于2021年7月5日獲得CDE正式承辦受理。

普特利單抗是一款人源化抗PD-1單克隆抗體，其本身優(yōu)勢在于采用了延長半衰期的設計策略，創(chuàng)新性采用抗體工程技術在IgG4的Fc引入S254T/V308P/N434A突變，以圖減少給藥次數(shù)，降低治療費用，進一步提高患者的藥物依從性。I期臨床結果顯示，該產品的單次給藥半衰期為17.15-23.51天，穩(wěn)定后半衰期可以達到18.41-38.16天。

從樂普生物本次獲得NDA受理的MSI-H實體瘤適應癥來看，本次遞交主要依據(jù)一項在單藥治療高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI-H)或錯配修復缺陷型(dMMR) 晚期實體瘤中開展的關鍵性II期臨床研究結果，患者每三周靜脈注射一次普特利單抗200mg，直至疾病進展、出現(xiàn)不耐受的毒性或停藥。該項目由中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的黃鏡教授牽頭，27家參研單位，共入組100例受試者。結果顯示普特利單抗在此適應癥中具有良好的療效和安全性。截止到2021年6月3日，該臨床總響應率ORR為46.0%，疾病控制率DCR為70.0%，中位無進展生存期mPFS尚未達到，12個月無進展生存比例為55.1%。中位OS尚未達到，6個月、9個月、12個月的OS率分別為86.0%、79.4%和76.6%。雖然缺少頭對頭的對比，但在現(xiàn)有文獻證據(jù)下，如下表所示，普特利單抗單藥治療MSI-H實體瘤療效較為突出。

MSI-H/dMMR

目前，抗PD-1/L1療法對于不區(qū)分人群的實體瘤整體療效較低，基于腫瘤生物標志物富集有效率更高的人群是抗PD-1/L1療法的一個發(fā)展方向。主要的抗PD-1/L1療法腫瘤生物標志物包括PD-L1表達水平、MSI-H/dMMR、腫瘤突變負荷（TMB）等。2016年Ronald J Haus等人利用全基因組外顯子測序方法，分析發(fā)現(xiàn)MSI-H在18種癌癥均有出現(xiàn)，在所有癌種中的發(fā)生率約為14%，其中子宮內膜癌的發(fā)生率接近30%，結腸腺癌、胃癌的發(fā)生率均為19%左右。

據(jù)統(tǒng)計，國內一些常見癌種中每年新發(fā)MSI-H的實體瘤患者數(shù)量約為31.2萬人，與每年新發(fā)乳腺癌病例數(shù)相當，以患者總數(shù)及藥物治療MSI-H腫瘤患者比例等計算，預計2030年，MSI-H/dMMR實體瘤潛在用藥人數(shù)預計可以達到18.7萬人。目前，國內外僅獲批了3款抗PD-1單抗用于治療MSI-H/dMMR腫瘤，國產PD-1/PD-L1尚未在該適應癥獲批。因此，該適應癥的市場開發(fā)潛力還是值得期待的。

MSI-H/dMMR在18個癌種分布比例

總結

樂普生物科技股份有限公司是一家立足中國、面向全球的聚焦于腫瘤治療領域的創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)。近年來，樂普生物致力于不斷通過自主創(chuàng)新和戰(zhàn)略合作構建市場差異化的管線，建立并加強自主的生產能力，并通過建設專業(yè)的銷售和市場隊伍實現(xiàn)產品管線的國內商業(yè)化，通過與境外企業(yè)合作將管線推向國際市場，造福更多腫瘤患者。

面對日趨激烈的PD-1市場，普特利單抗不斷覆蓋更多適應癥，尤其是胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等關鍵大瘤種，其中二線治療胃癌已開展注冊性III期臨床研究。

另外，樂普生物還致力于開發(fā)具有高度差異化競爭優(yōu)勢的創(chuàng)新型ADC管線及溶瘤病毒產品，積極探索聯(lián)合療法，為患者提供更優(yōu)的治療方案。普特利單抗接連兩個適應癥的NDA申請獲受理也為樂普生物布局的PD-1聯(lián)合治療奠定基礎，根據(jù)ASCO和CSCO上免疫聯(lián)合化療/靶向或免疫聯(lián)合ADC前期臨床數(shù)據(jù)的公布，使得免疫聯(lián)合ADC產品的機制逐漸被驗證，樂普生物將通過普特利單抗聯(lián)合ADC藥物為腫瘤患者后續(xù)的聯(lián)合治療提供新的方向。